SDF-1

De stromale cel-afgeleide factor 1 (SDF-1), ook bekend als C-X-C motief chemokine 12 (CXCL12), is een chemokine eiwit dat bij mensen wordt gecodeerd door het SDF-1-gen op chromosoom 10 op de plaats 10q11.1 en bevat negen exons.^[1] Het bevat 89 aminozuren. Dit gen produceert zeven Isoformen door middel van alternatieve splicing. Het wordt door ubiquitine tot expressie gebracht in veel weefsels en celtypen.^[2] Van stromacellen afkomstige factoren 1-alfa en 1-bèta zijn kleine cytokines die tot de chemokine-familie behoren, waarvan leden leukocyten activeren en vaak worden geïnduceerd door een immuunrespons op bijvoorbeeld de aanwezigheid van lipopolysacharide, TNF of IL-1. De chemokinen worden gekenmerkt door de aanwezigheid van vier geconserveerde cysteïnes die twee disulfidebindingen vormen. Ze kunnen worden ingedeeld in twee subfamilies. In de CC-subfamilie grenzen de cysteïneresiduen aan elkaar. In de CXC-subfamilie worden ze gescheiden door een tussenliggend aminozuur. De SDF-1-eiwitten behoren tot de laatste groep.^[1] SDF-1-signalering is waargenomen bij verschillende vormen van kanker. ^[3][4] Het SDF-1-gen bevat ook een van de 27 SNP's die geassocieerd zijn met een verhoogd risico op ischemische hartklachten.^[5]

Functies

SDF-1 komt bij muizen tot genexpressie in veel weefsels, waaronder de hersenen, thymus, hart, longen, lever, nieren, milt, bloedplaatjes en beenmerg. ^[6][7] SDF-1 is sterk chemotaxis voor lymfocyten. ^{[8][9][10][11]} Tijdens de embryogenese stuurt het de migratie van hematopoëtische stamcellen van de foetale lever naar het beenmerg en de vorming van grote bloedvaten. Er is ook aangetoond dat SDF-1-signalering de expressie van CD20 op B-cellen reguleert. SDF-1 is ook chemotactisch voor mesenchymatische stamcellen en komt tot expressie bij botafbraak als gevolg van een ontsteking, waar het een onderdrukkend effect op de differentiatie van monocyten in osteoclasts (botafbrekers) heeft. ^[12] Op volwassen leeftijd speelt SDF-1 een belangrijke rol bij angiogenese door endothele voorlopercellen (EPC's) uit het beenmerg te rekruteren via een CXCR4-afhankelijk mechanisme.

CXCR4 is de receptor voor SDF-1.^[8] Deze SDF-1-CXCR4-interactie werd vroeger als exclusief beschouwd (in tegenstelling tot andere chemokinen en hun receptoren), maar onlangs werd gevonden dat SDF-1 ook de CXCR7-receptor zou kunnen binden (nu ACKR3 genoemd).^{[13] [14][15]} Door CXCR4, een belangrijke kernreceptor voor het binnendringen van Hiv-1, te blokkeren fungeert SDF-1 als een endogene remmer van CXCR4-tropische Hiv-1-stammen.^[16]

SDF-1 activeert STAT3- en Akt-signaleringsroutes (STAT3=signal transducer and activator of transcription 3, Akt=Protein kinase B) en beschermt het hart tegen ischemie-reperfusieschade. (reperfusie = herstel van de bloedstroom naar weefsels in het lichaam, wanneer de bloedstroom eerst verminderd of zelfs afwezig was).^[17]

Centraal zenuwstelsel (CZS)

Tijdens de embryonale ontwikkeling speelt SDF-1 een rol bij de vorming van de kleine hersenen door de migratie van zenuwcellen.^[18] Binnen het CZS speelt SDF-1 een rol bij celproliferatie, neurogenese en hersenontsteking. Neurale voorlopercellen (NPC's) zijn stamcellen die differentiëren in gliacellen en hersencellen. SDF-1 bevordert hun migratie naar hersenbeschadigingen met name over grote afstanden. Eenmaal op de plaats van de schade kunnen NPC's beginnen met op stamcellen gebaseerd weefselherstel van de beschadiging.^[19] De SDF-1/CXCR4-as biedt geleiding voor axonen en dendrieten en bevordert zo de uitgroei van dendrieten en neurogenese.^[20] Net als andere chemokinen is SDF-1 betrokken bij de celmigratie naar ontstekingen. Met betrekking tot het CZS speelt SDF-1 een rol bij zenuwontstekingen door leukocyten over de bloed-hersenbarrière te brengen.^[19] Overmatige productie en accumulatie van SDF-1 kan echter giftig worden en de daardoor ontstane ontsteking kan ernstige gevolgen hebben.^[20]

Klinische betekenis

Bij mensen is SDF-1 betrokken bij een grote verscheidenheid aan biomedische aandoeningen waarbij verschillende orgaansystemen betrokken zijn. Bovendien is SDF-1-signalering in combinatie met CXCR7-signalering betrokken bij de progressie van alvleesklierkanker. In het urinewegsysteem kunnen methylering van de SDF-1-promoter en expressie van PD-L1 krachtige prognostische biomarkers zijn voor biochemisch recidief bij prostaatcarcinoompatiënten na radicale prostatectomie en er zijn verdere onderzoeken gaande om te bevestigen of SDF-1-methylering kan helpen bij actieve surveillancestrategieën.^[21] Op het gebied van de oncologie worden melanoom-geassocieerde fibroblasten gestimuleerd door stimulatie van de A2B-adenosinereceptor, gevolgd door stimulatie van de fibroblastgroeifactor en verhoogde expressie van SDF-1.