Cellule tumorale circulante

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Les cellules tumorales circulantes (CTC) sont des cellules qui se déplacent avec le sang une fois passées dans le système vasculaire depuis une tumeur en développement, cellules susceptibles de générer de nouvelles tumeurs, appelées métastases, dans des organes vitaux éloignés, phénomène responsable de la grande majorité des décès liés au cancer[1]. Les métastases cancéreuses sont un processus complexe en plusieurs étapes impliquant la sortie de cellules cancéreuses du site primaire, l'intravasation dans la circulation, la survie dans la circulation, l'extravasation de la circulation, ainsi que l'attachement et la colonisation du site métastatique. Les cellules tumorales circulantes ont été décrits pour la première fois en 1869 comme des « certaines cellules » dans le sang d’un patient atteint d’un cancer métastatique avec une apparence similaire aux cellules tumorales des tumeurs primaires[2]. Les cellules tumorales circulantes sont le substrat des métastases. Bien que les cellules tumorales circulantes proviennent de la tumeur primaire, ils sont distincts des cellules tumorales primaires[3], avec des propriétés de transition du microenvironnement tumoral qui les aident à se libérer de la tumeur primaire et facilitent l'intravasation dans la circulation sanguine, la dissémination en grappes de cellules tumorales circulantes pour augmenter le potentiel métastatique et présentent des caractéristiques de souche. qui améliorent leur capacité à initier des métastases. Cependant, la plupart des cellules tumorales circulantes périssent dans la circulation et seuls un nombre limité de cellules tumorales circulantes survivent et infiltrent des organes distants. Les interactions entre les cellules tumorales circulantes et l'environnement sanguin, notamment la manière dont les cellules tumorales circulantes échappent à la surveillance immunitaire dans le sang, ont été largement impliquées dans les mécanismes métastatiques des cellules tumorales circulantes.

Il a fallu plus d’un siècle aux chercheurs pour reconnaître le rôle essentiel des cellules tumorales circulantes dans les métastases du cancer, en raison des défis techniques uniques requis pour isoler ces très rares cellules tumorales circulantes du pool massif de cellules sanguines en circulation[4]. Cependant, au cours des deux dernières décennies, les technologies émergentes pour l'isolement des cellules tumorales circulantes ont permis la recherche sur la biologie des cellules tumorales circulantes et ont facilité les applications cliniques des cellules tumorales circulantes dans le dépistage du cancer, la surveillance de la réponse au traitement et l'évaluation du pronostic.


Caractérisation moléculaires des cellules tumorales circulantes

Marqueurs moléculaires

La molécule d’adhésion des cellules épithéliales

Plusieurs marqueurs moléculaires sont utilisés pour détecter les cellules tumorales circulantes dans divers cancers. La plupart des cancers étant d’origine épithéliale, le marqueur le plus couramment utilisé pour les cellules tumorales circulantes est la molécule d’adhésion des cellules épithéliales (EpCAM ou CD326), un marqueur épithélial « universel » des cancers[5]. L'expression de cette molécule varie selon les différents types de cancer[6], et les technologies de détection des cellules tumorales circulantes basées sur la la molécule d’adhésion des cellules épithéliales sont largement appliquées aux cancers qui expriment fortement cette molécule, tels que le cancer du sein et de la prostate. De nombreuses études ont montré que les cellules tumorales circulantes dans les cancers du sein et de la prostate sont EpCAM-positifs et ont validé leur valeur pronostique dans les cas de stade précoce ou métastatique[7],[8]. D’autres types de cancers d’origine épithéliale, tels que les cancers pancréatiques [9], colorectaux [10] et hépatocellulaires [11], présentent également un taux de détection considérable de cellules tumorales circulantes positifs pour EpCAM. La présence de ces cellules tumorales circulantes EpCAM-positifs prédit des métastases précoces à distance et une survie plus faible des patients [10],[11],[12]. Cependant, l’utilisation d’EpCAM comme marqueur des cellules tumorales circulantes présente des limites. Il ne peut pas être utilisé dans les tumeurs EpCAM négatives ou à faible expression, telles que les cancers neurogènes. Les cellules tumorales circulantes peuvent subir une transition epithélio-mésenchymateuse et les marqueurs épithéliaux, y compris EpCAM, sont régulés négativement pendant cette transition, ce qui affecte le taux de détection des cellules tumorales circulantes positives pour EpCAM. Bien qu'il existe des doutes quant à la pertinence des technologies basées sur EpCAM pour détecter toutes les cellules tumorales circulantes, de nombreuses études ont illustré la valeur potentielle des cellules tumorales circulantes positives à EpCAM dans les applications cliniques [13]. Dans une certaine mesure, les cellules tumorales circulantes EpCAM-positifs constituent un sous-groupe important de tous les cellules tumorales circulantes , donc les cellules tumorales circulantes EpCAM-positifs pourraient toujours être un biomarqueur fiable si le pronostic du cancer et l'efficacité thérapeutique sont pertinents pour les CTC EpCAM-positifs.

Autres protéines

Lors de la transition epithélio-mésenchymateuse des cellules cancéreuses présente des altérations moléculaires, notamment une diminution de l'expression des marqueurs épithéliaux (E-cadhérine, ZO-1, claudines et occludines) et une expression accrue des marqueurs mésenchymateux (vimentine, N-cadhérine, protéine spécifique des fibroblastes et fibronectine) [14]. La transition epithélio-mésenchymateuse est exécuté par des facteurs de transcription appartenant principalement aux familles SNAIL, TWIST et ZEB34. Toutes ces molécules liées à la transition epithélio-mésenchymateuse peuvent théoriquement être utilisées pour les méthodes de ciblage des EMT-CTC. Cependant, de nombreuses molécules liées à la transition epithélio-mésenchymateuse sont des protéines cytoplasmiques ou nucléaires, ce qui exclut leur utilisation dans les technologies de détection des cellules tumorales circulantes basées sur les molécules membranaires actuellement disponibles. Des protéines telles que la E-cadhérine, la vimentine étaient utilisées dans le passé en raison de leur accessibilité à la détection dans les technologies de détection des traditionnelles, notamment le tri par cytométrie en flux, l'immunocoloration et l'Hybridation in situ en fluorescence [15].

Analyse génomique

L'instabilité génomique contribue à l'évolution des tumeurs et à l'émergence de sous-clones tumoraux résistants. La surveillance de l’instabilité génomique tumorale, notamment en termes de résistance tumorale et de métastases, contribue grandement à l’évaluation de la réponse au traitement et à la médecine de précision. L'évaluation des cellules tumorales circulantes par biopsie liquide non invasive est accessible pour un échantillonnage en série afin de détecter l'instabilité génomique de la tumeur.

La détermination du statut des mutations des gènes EGFR et KRAS est cruciale pour guider le traitement des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules recevant des inhibiteurs de la tyrosine kinase de l'EGFR et des patients atteints d'un cancer colorectal traités respectivement par un traitement anti-EGFR. La concordance des mutations entre les cellules tumorales circulantes et les tissus tumoraux primaires ou métastatiques a attiré beaucoup d'attention. En utilisant une technique microfluidique pour capturer les cellules tumorales circulantes, une étude a découvert que seuls deux des 31 patients présentant des mutations avaient échappés lors de leur test de détection [16]. Ils ont identifié la mutation activatrice de l'EGFR dans les cellules tumorales circulantes chez 92 % des patients métastatiques atteints de cancer bronchique non à petites cellules et ont détecté la mutation résistante aux médicaments T790M dans les cancer bronchique non à petites cellules de 33 % des patients ayant répondu au traitement par inhibiteur de la tyrosine kinase et chez 64 % résistants aux traitements [16]. Pour l'analyse de la mutation du gène KRAS, le taux de concordance mutationnelle entre les cancer bronchique non à petites cellules et les tumeurs primaires appariées variait de 37 % à 90 % dans les cas de cancer colorectal [17] [18] [19] [20].

Analyse transcriptionnelle

Technologie d'isolation des cellules tumorales circulantes

La mesure des caractéristiques mécaniques des CTC de tous les cancers est corrélée au pronostic de la maladie cancéreuse, selon les lois de l'oncologie physique[21].

Applications cliniques

Diagnostic précoce du cancer du poumon

En novembre 2014, une équipe de chercheurs du centre hospitalier universitaire de Nice (France) annonce que l'analyse de cellules tumorales circulantes a permis de détecter des cancers du poumon chez cinq patients (sur un échantillon de 245 sujets dont 168 patients à risques atteints de BPCO) de un à cinq ans avant le déclenchement du cancer[22],[23]. D'autres techniques existent comme la détection par centrifugation[24],[25].

Notes et références

  1. ↑ (en) GP Gupta et J. Massagué, « Cancer metastasis: building a framework », Cell, vol. 127, no 4,‎ , p. 679–95 (PMID 17110329, DOI 10.1016/j.cell.2006.11.001).
  2. ↑ Ashworth, T. R. A case of cancer in which cells similar to those in the tumors were seen in the blood after death. Australas. Med. J. 14, 146–149 (1869).
  3. ↑ (en) K. Pantel et M. R. Speicher, « The biology of circulating tumor cells », Oncogene, vol. 35, no 10,‎ , p. 1216–1224 (ISSN 1476-5594, DOI 10.1038/onc.2015.192, lire en ligne, consulté le )
  4. ↑ (en) Catherine Alix-Panabières et Klaus Pantel, « Challenges in circulating tumour cell research », Nature Reviews Cancer, vol. 14, no 9,‎ , p. 623–631 (ISSN 1474-1768, DOI 10.1038/nrc3820, lire en ligne, consulté le )
  5. ↑ (en) Olivier Gires, Min Pan, Henrik Schinke et Martin Canis, « Expression and function of epithelial cell adhesion molecule EpCAM: where are we after 40 years? », Cancer and Metastasis Reviews, vol. 39, no 3,‎ , p. 969–987 (ISSN 1573-7233, PMID 32507912, PMCID PMC7497325, DOI 10.1007/s10555-020-09898-3, lire en ligne, consulté le )
  6. ↑ (en) Doris Popovic, Domagoj Vucic et Ivan Dikic, « Ubiquitination in disease pathogenesis and treatment », Nature Medicine, vol. 20, no 11,‎ , p. 1242–1253 (ISSN 1546-170X, DOI 10.1038/nm.3739, lire en ligne, consulté le )
  7. ↑ (en) Carmen Criscitiello, Christos Sotiriou et Michail Ignatiadis, « Circulating tumor cells and emerging blood biomarkers in breast cancer », Current Opinion in Oncology, vol. 22, no 6,‎ , p. 552–558 (ISSN 1040-8746, DOI 10.1097/CCO.0b013e32833de186, lire en ligne, consulté le )
  8. ↑ (en) Michael A. Gorin, James E. Verdone, Emma van der Toom et Trinity J. Bivalacqua, « Circulating tumour cells as biomarkers of prostate, bladder, and kidney cancer », Nature Reviews Urology, vol. 14, no 2,‎ , p. 90–97 (ISSN 1759-4820, DOI 10.1038/nrurol.2016.224, lire en ligne, consulté le )
  9. ↑ (en) Jose I. Varillas, Jinling Zhang, Kangfu Chen et Isis I. Barnes, « Microfluidic Isolation of Circulating Tumor Cells and Cancer Stem-Like Cells from Patients with Pancreatic Ductal Adenocarcinoma », Theranostics, vol. 9, no 5,‎ , p. 1417–1425 (ISSN 1838-7640, PMID 30867841, PMCID PMC6401494, DOI 10.7150/thno.28745, lire en ligne, consulté le )
  10. ↑ a et b María Marcuello, Veronika Vymetalkova, Rui P. L. Neves et Saray Duran-Sanchon, « Circulating biomarkers for early detection and clinical management of colorectal cancer », Molecular Aspects of Medicine, new insights on the molecular aspects of colorectal cancer, vol. 69,‎ , p. 107–122 (ISSN 0098-2997, DOI 10.1016/j.mam.2019.06.002, lire en ligne, consulté le )
  11. ↑ a et b (en) Wenxi Xia, Haidong Li, Yueqing Li et Miao Li, « In Vivo Coinstantaneous Identification of Hepatocellular Carcinoma Circulating Tumor Cells by Dual-Targeting Magnetic-Fluorescent Nanobeads », Nano Letters, vol. 21, no 1,‎ , p. 634–641 (ISSN 1530-6984 et 1530-6992, DOI 10.1021/acs.nanolett.0c04180, lire en ligne, consulté le )
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  13. ↑ (en) Zahra Eslami-S, Luis Enrique Cortés-Hernández et Catherine Alix-Panabières, « Epithelial Cell Adhesion Molecule: An Anchor to Isolate Clinically Relevant Circulating Tumor Cells », Cells, vol. 9, no 8,‎ , p. 1836 (ISSN 2073-4409, PMID 32764280, PMCID PMC7464831, DOI 10.3390/cells9081836, lire en ligne, consulté le )
  14. ↑ Mittal, V. Epithelial mesenchymal transition in tumor metastasis. Annu. Rev. Pathol. 13, 395–412 (2018).
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  16. ↑ a et b (en) Shyamala Maheswaran, Lecia V. Sequist, Sunitha Nagrath et Lindsey Ulkus, « Detection of Mutations in EGFR in Circulating Lung-Cancer Cells », New England Journal of Medicine, vol. 359, no 4,‎ , p. 366–377 (ISSN 0028-4793 et 1533-4406, DOI 10.1056/NEJMoa0800668, lire en ligne, consulté le )
  17. ↑ Francesco Fabbri, Silvia Carloni, Wainer Zoli et Paola Ulivi, « Detection and recovery of circulating colon cancer cells using a dielectrophoresis-based device: KRAS mutation status in pure CTCs », Cancer Letters, vol. 335, no 1,‎ , p. 225–231 (ISSN 0304-3835, DOI 10.1016/j.canlet.2013.02.015, lire en ligne, consulté le )
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  21. ↑ (en) Sanjay Kumar et Valerie M. Weaver, « Mechanics, malignancy, and metastasis: The force journey of a tumor cell », Cancer and Metastasis Reviews, vol. 28, nos 1-2,‎ , p. 113–127 (ISSN 0167-7659 et 1573-7233, DOI 10.1007/s10555-008-9173-4, lire en ligne, consulté le )
  22. ↑ (fr) Tristan Vey, « Des cellules annonciatrices du cancer détectées dans le sang », Le Figaro,‎ (lire en ligne, consulté le ).
  23. ↑ (en) Ilie M, Hofman V, Long-Mira E, Selva E, Vignaud J-M, et al., « “Sentinel” Circulating Tumor Cells Allow Early Diagnosis of Lung Cancer in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease », PLoS ONE, vol. 9, no 10-.,‎ (DOI 10.1371/journal.pone.0111597, lire en ligne).
  24. ↑ "Isolation and retrieval of circulating tumor cells using centrifugal forces"
  25. ↑ "2015: Isolation of Tumor cells with Vortex"

Voir aussi

Liens externes

  • (fr) Cellules tumorales circulantes : des perspectives prometteuses, Institut Curie (Paris).


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